布比卡因脂质体在口腔颌面外科中应用的文献回顾

引言

众所周知，局部麻醉在几乎所有外科手术中都发挥着重要作用，尤其是头颈部的手术。局部麻醉的发展是外科史中不可或缺的一部分，极大地提高了患者围手术期的舒适度。1884年，Koller用可卡因溶液实现了眼部手术中眼球的麻醉，启发人们开展将可卡因作为局部麻醉剂的研究^[1]。随后，Halsted和Hall又报告了第一次成功使用局部麻醉剂实现了神经阻滞^[2]。随着牙科手术中眶下神经和下齿槽神经阻滞麻醉的首次成功实现，二位研究者的发现彻底改变了当时牙科和口腔颌面外科的状况。

自局部麻醉应用以来，各类OMS术中使用的局部麻醉方法不尽相同。1957年，局部麻醉剂布比卡因合成。布比卡因是一种酰胺类局麻药，局部浸润后2—10分钟起效。与其他酰胺类局麻药如利多卡因相比，布比卡因的作用时间明显更长，其在一些患者中的麻醉作用可维持长达7小时^[3]。1964年，Bangham首次发现脂质体^[4]。在含有布比卡因的混悬液中，利用脂质体使布比卡因缓慢释放，从而进一步延长作用时间。FDA于2011年批准布比卡因脂质体为一种单剂量浸润性长效局麻药，用于手术部位的术后镇痛。有研究称，通过缓慢释放稳定剂量的布比卡因，布比卡因脂质体给药后镇痛时间可长达96小时^[5]。

随着最近的阿片类药物危机，长效局麻药已成为限制术后阿片类药物消耗的工具。阿片类药物危机已经席卷全美50个州。仅2018年，就约有1030万美国人滥用处方阿片类药物，导致死亡人数超过47 000人^[6]。过去几年，在意识到这一危机后，处方阿片类药物的消耗量有所减少，同时，研究者开始关注起多模式镇痛，即如何通过使用长效局麻药减少术后阿片类药物的用量。但由于阿片类药物类型和药效强度的差异，如今处方阿片类药物的吗啡毫克当量（Morphine Milligram Equivalent，MME）仍然是1999年的3倍之多^[7]。需要引起口腔颌面外科医生关注的是，近期研究表明，智齿拔除术后使用阿片类药物会导致患者对其产生长期依赖^[8-9]。此外，住院患者阿片类药物暴露也会导致其在出院后继续使用该药物^[10]。

鉴于充分的术后镇痛和减少阿片类药物用量是两个相互冲突的目标，术后镇痛给口腔颌面外科医生带来了挑战。本综述旨在研究布比卡因脂质体用于口腔颌面外科手术术后疼痛管理和减少阿片类药物用量的情况。我们根据叙述性综述（Narrative Review）清单介绍以下内容（可在https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-21-22/rc获取）。

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方法

本文对医学数据库PubMed、Cochrane Library和Clinicaltrials.gov中2010年1月1日—2021年11月26日的英文文献进行了在线筛查。检索齿槽、正颌外科、颞下颌关节、下颌关节、拔牙、牙科、牙科学、口腔科、种牙、颅面外科、颌面部创伤、牙源性感染和布比卡因脂质体等关键词，部分通过主题词检索。在可用的情况下使用MeSH术语。排除非英文撰写的文章。总共获取25篇文献。由本文第一和第二作者（TWN，YH）筛选所有文献的标题和摘要，异议之处由通讯作者（TS）审查和决定，最终本综述共纳入了9项研究。有1项注册的临床试验没有可用的结果，而且招募情况不明，因此未纳入。剂量和管理信息从制造商和FDA的文章和标签中收集。表1概述了检索策略。

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文献综述

剂量和给药

布比卡因脂质体目前有266 mg/20 mL和133 mg/10 mL的单剂量小瓶，是由1.3 %的布比卡因混合成的脂质体混悬液。经研究，布比卡因脂质体与盐酸布比卡因的副作用和起效时间相似^[10,11]。布比卡因脂质体的价格为每10 mL小瓶189.27美元，每20 mL小瓶344.20美元。如果在制备后4小时内给药，可以用不含防腐剂的生理盐水或乳酸林格氏液稀释。近年来，该药的适用人群扩大到了6岁及以上人群，最大用药剂量为4 mg/kg，成人局部浸润的最大剂量是266 mg，但仍然不建议将其用于妊娠患者。建议不要在使用其他局部麻醉剂后20分钟内使用布比卡因脂质体，因为可能导致布比卡因的快速释放。布比卡因脂质体在OMS中使用时，在拔出针头时应逐层浸润注射，以便药物浸润各个组织层^[12]。

智齿（第三磨牙）拔除

在口腔门诊中，智齿拔除是口腔颌面外科常见手术。患者通常会出现中度至重度疼痛，医生常根据周围软组织和骨组织的创伤程度为其开具阿片类药物，用于术后疼痛管理。在Lieblich等的一项研究中，59例患者在拔除智齿后应用了布比卡因脂质体，与接受安慰剂的30例患者相比，前者累积疼痛评分明显更低。但在术后48小时的监测中，两组患者的术后阿片类药物用量并没有显著差异^[14]。与这一发现相反，一项针对600例患者的大型回顾性研究发现，拔除智齿后使用布比卡因脂质体可使术后阿片类处方药物MMEs减少59%^[15]。Magraw等的研究亦支持后者，在其研究中，24例智齿拔除患者接受包含布比卡因脂质体在内的多模式镇痛方案，其中10人术后阿片类药物处方开具次数为0，8人的开具次数为1次^[16]。

种牙

种牙是口腔门诊另一类常见手术。种植体植入后，患者可能会有轻度至中度的疼痛，这取决于所需的修复前手术次数、种牙的数量和医生的经验。Iero等人在一项随机前瞻性研究中发现，全牙弓种植手术患者术后接受布比卡因脂质体镇痛时，各研究时间点的累积疼痛程度明显低于对照组，然而两组患者在出现严重疼痛，需阿片类药急救方面并没有统计学上的差异^[17]。

正颌手术

Pakvasa等进行了一项纳入8 163例成人患者的大型研究，所有患者从未使用过阿片类药物，均接受了正颌手术，结果发现术后需要开具阿片类处方药物的患者占了45.6%，相当于平均每天的MME为66，其中17.9%的受试者在90天后仍持续服用阿片类药物^[18]。Mobini等发现正颌手术患者住院期间，阿片类药物平均消耗量为106 MMEs^[19]。到目前为止，还未见有关正颌手术后布比卡因脂质体疗效的前瞻性研究。最近，Gulko等的团队回顾性地分析了2017—2019年接受双颌手术的患者在住院期间的MMEs，发现手术后接受布比卡因脂质体的10受试者的平均MME为9.3，而未接受布比卡因脂质体的9名受试者为25^[20]。与智齿拔除手术后使用布比卡因脂质体的研究数量相比，正颌外科手术后使用布比卡因脂质体的相关文献较少。目前，有一项注册的临床试验正在研究正颌手术后使用布比卡因脂质体的疗效，但结果尚未公布。

颅面部手术

髂嵴前部区域是颅面部手术最常用的自体骨供区，自体骨可用于恢复因面部创伤、先天性畸形、病变、骨吸收造成的牙槽骨缺失。最近有两项研究调查了髂嵴前部取骨后使用布比卡因脂质体的镇痛效果。Patel等对38例患者进行了回顾性队列研究，结果发现，在髂嵴前部骨移植后接受0.25 %的布比卡因或布比卡因脂质体的患者，术后24小时内平均疼痛评分存在显著差异，阿片类药物消耗量亦有显著差异，布比卡因脂质体组消耗阿片类药物的总MME为4.7，而对照组高达14.3^[21]。Crowley等对44例髂嵴前部取骨进行牙槽骨移植的患者进行了研究，报告了类似的结果：手术后接受布比卡因脂质体的受试者的平均阿片类药物消耗为3 MME，而未接受的受试者平均消耗18 MME，差异具有统计学意义。两组间的疼痛评分亦存在显著性差异^[22]。

在治疗腭裂的咽成形术和腭成形术后使用布比卡因脂质体效果的研究已有少量报道。由于直到2021年3月，美国才批准将布比卡因脂质体应用于儿科患者，因此，有关小儿颅面手术中使用布比卡因脂质体的研究鲜有报道。在Day等的两项研究中，应用布比卡因脂质体与腭成形术及咽成形术后患者阿片类药物消耗更少、住院时间更短及经口进食更早显著相关^[23-24]。表2是对本文纳入文献的总结。

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讨论

本综述旨在研究布比卡因脂质体在口腔颌面外科手术（OMS）术后疼痛管理及限制阿片类药物用量中的应用。从现有的与OMS相关的文献来看，布比卡因脂质体有望调节术后急性疼痛，同时减少阿片类药物用量。许多研究表明，OMS术后使用布比卡因脂质体会造成阿片类药物消耗量明显减少及疼痛评分明显降低。相比之下，骨科手术中术后疼痛评分和阿片类药物消耗量并没有明显差异^[25-27]。一些研究甚至发现，与标准治疗相比，全膝关节置换术后布比卡因脂质体组的阿片类药物消耗量有所增加^[28-29]。Surdam等的一份报告也许可以解释术后接受布比卡因脂质体治疗的患者阿片类药物消耗量增加的原因。在该研究中，受试者接受股神经阻滞或关节周围注射布比卡因脂质体进行全膝关节置换术。结果发现，在术后第0天，布比卡因脂质体组需要的阿片类药物较股神经阻滞组明显增多；而在术后第1天，布比卡因脂质体组需要的阿片类药物又明显减少。这一发现可能与布比卡因脂质体的双峰释放曲线有关^[30]。

与其他医学专科不尽相同的是，OMS手术后布比卡因脂质体的镇痛效应可能与头颈部解剖结构息息相关。头颈部血供十分丰富，数据表明，给予布比卡因脂质体后，布比卡因血药浓度在血供丰富的手术区域达到峰值的中位时间更早^[31]。另有可能与口腔颌面外科手术的性质相关。例如，智齿拔除手术后的疼痛通常在术后迅速减轻，而大多数患者在术后2天内的疼痛最为强烈^[32]，这时间段与布比卡因脂质体的双峰释放曲线相吻合。研究证明，布比卡因脂质体在给药后1小时内到达初始峰值，12~36小时后到达第二个峰值，此时恰好是OMS术后疼痛较严重时，可以更好地缓解疼痛^[30]。

另外，许多OMS手术会引起中度至重度疼痛，比如颞下颌关节手术、颌面部创伤手术、严重的牙源性和非牙源性头颈部感染的治疗等，都可能导致术后急性疼痛，通常需要使用阿片类药物进行干预^[33]。但到目前为止，评估布比卡因脂质体在上述OMS中用于术后疼痛管理和减少阿片类药物用量方面的研究未见报道。Morgan等近期发现，接受单独颌面部骨折手术治疗的患者，其围手术期平均MME高达967.6^[34]，进一步研究布比卡因脂质体在颌面部创伤术后镇痛中的应用效果将具有较大的临床价值。

有研究者对布比卡因脂质体在骨科手术中应用的相关费用进行了研究，结果不一。Hyland等发现，全膝关节置换术后接受布比卡因脂质体患者的药物费用明显较高，成本效益并不明显，而且与标准治疗相比，其术后物理治疗次数或住院时间没有明显差异^[26]。与之相反，Little等报告称，各种整形手术后接受布比卡因脂质体的患者与未接受的患者相比，住院时间和费用均有所减少^[35]。到目前为止，研究布比卡因脂质体对住院OMS患者手术费用的影响还未见报道。在门诊中，布比卡因脂质体可由美国非住院手术中心单独报销，但对于非公立诊所的口腔颌面外科医生来说，其成本仍是一个问题。值得注意的是，美国每年滥用处方阿片类药物的总经济负担约为785亿美元，包括医疗费用、生产力损失、成瘾治疗和刑事司法介入等^[36]。从这个角度来看，用于布比卡因脂质体的开销似乎是值得的。

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结论

布比卡因脂质体也许可以充分控制术后疼痛并减少OMS术后阿片类药物的用量，后续还需进一步研究其在常见OMS术后应用的效果，如颌面部创伤手术、正颌手术和颞下颌关节手术等。

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Acknowledgments

Funding: None.

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Footnote

Reporting Checklist: The authors have completed the Narrative Review reporting checklist. Available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-21-22/rc

Peer Review File: Available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-21-22/prf

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-21-22/coif). The authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）